腫瘤的光學療法因相比傳統的化療、放療等，具有精準的空間定位性、迅速的光學響應性、合适的穿透深度、簡易的操作以及無侵入性和輻射性傷害等優點，在腫瘤的臨床治療中愈發得到重視。光療的主要應用形式包括光動力（PDT）與光熱（PTT）療法。PDT通過光敏劑在可見光照射下轉化三線态的O2為單線态的·1O2等活性氧自由基（ROS），來殺傷腫瘤細胞。PDT則通過光熱制劑在近紅外光照射下将光能轉化為等離子耗散熱能，促進腫瘤細胞死亡。由于以上特點，PDT-PTT聯合療法已被認為是臨床抗治腫瘤的一種有效手段。然而，PDT-PTT聯合療法也面臨諸多問題：① PDT的效果依賴于充足的氧氣供應，因而腫瘤微環境的乏氧條件往往限制PDT的發揮；② PTT的效果與腫瘤細胞的耐熱性緊密相關，熱休克蛋白的高表達會限制PTT的作用；③ PDT與PTT均決定于材料在生理環境中的穩定性與代謝性能，而現有多數的光敏劑與光熱制劑或降解迅速或較難在體内分解排出，不适宜在臨床上推廣應用。
基于PDT-PTT治療材料中亟待解決的問題，我院陳博副教授、郭春顯教授、李長明教授團隊提出了二維黑磷基納米治療系統用于增強腫瘤光療的策略。磷烯，也被稱為黑磷納米片（BPNS），作為一種新型的二維納米材料，因其具有良好的光學響應性能、極大的表面負載容量以及極佳的生物相容性與生物降解性等，在生物醫學領域已被視為良好的腫瘤光療制劑。因此，本團隊設計基于黑磷納米片構建高性能的二維納米複合材料，以期突破腫瘤光學治療中的瓶頸問題。
一方面，經高溫熱解、液相剝離與負載包覆，制備出了RGD修飾的黑磷基鐵酸錳納米複合材料（RGD-BPNS@SMFN），該材料結構穩定，分散均勻，生物相容性高。經體外光學響應性能表征，該材料的光熱轉化效率達33.6%，DPBF消耗量達75%，顯示出相比單獨的SMF與BPNS，具有更高的光熱響應行為和光動力效應，體現了良好的光療應用潛力。在細胞水平上，該材料展示出了高的細胞安全性與腫瘤靶向攝取量，在光熱聯合光動力治療下達到86.9%的腫瘤增長抑制率。在荷瘤小鼠體内應用進一步表現出該材料的靶向光療效果，尤其PTT+PDT協同效果最佳，可實現腫瘤的完全消融。進一步對此協同光療機制進行研究發現，該材料顯示出随溫度提升而增強的内在過氧化氫酶（CAT）活性。光療協同機制可闡述為：PTT過程使CAT活性提升，促使氧氣含量升高，緩解乏氧狀況，從而改善PDT；PDT生成的自由基則擾亂熱休克蛋白的表達，從而改善PTT。由此PDT與PTT相互促進，協同提高抗腫瘤效果。該材料與已報道的一些黑磷基納米材料相比，在性能與治療效果方面體現出一定的優勢，為二維材料基納米酶及其在抗腫瘤領域的發展提供了可借鑒的思路。(Chen Bo*, Guo Chunxian*, Li Changming* et al. Temperature-Dependent CAT-Like RGD-BPNS@SMFN Nanoplatform for PTT-PDT Self-Synergetic Tumor Phototherapy. Advanced Healthcare Materials, 2022, 11(8), 2102298. 中科院1區，IF 11.09)
圖1 RGD-BPNS@SMFN光學響應性能評價
圖2 RGD-BPNS@SMFN在細胞與活體水平抗腫瘤效果的評價
圖3 RGD-BPNS@SMFN模拟酶活性的評價與自協同抗腫瘤機制的分析
另一方面，為解決BPNS在生理環境中代謝降解迅速、胞内積累量少的問題，我們首次提出了一種基于氨基酸表面功能化的手性BPNS及其用于手性依賴的腫瘤光療。經不同手性的半胱氨酸（Cys）修飾，獲取了相應的D, L, DL-BPNS。經表征，不同手性的BPNS在結構組成、微觀形貌尺寸、光敏劑活性與光熱性能上基本一緻，但在細胞内則顯示出手性依賴的抗腫瘤活性，其中D型BPNS的細胞毒性比L型大約高3倍。經生物學電鏡與細胞内元素含量的跟蹤監測，發現D型BPNS具有更高的胞内累積量以及更慢的降解速率。在對皮下荷瘤小鼠體内應用後，同樣展示出與細胞水平近似的手性依賴的腫瘤治療效應。這極有可能與不同手性BPNS與磷脂膜界面存在手性依賴的識别和相互作用過程有關。該工作首次揭示了BPNS在腫瘤光療中的手性依賴行為，為光療納米劑的開發提供了新途徑，也拓展了手性納米醫學的研究思路。（Chen Bo, Li Changming*, Guo Chunxian* et al. Chirality-dependent tumor phototherapy using amino acid-engineered chiral phosphorene. ACS Applied Materials & Interfaces, 2022, accept. 中科院2區，IF 10.38）
圖4 手性氨基酸功能化黑磷對腫瘤進行手性依賴光療的機制示意圖
圖5 手性氨基酸功能化黑磷的光學響應性能評價
圖6 手性氨基酸功能化黑磷細胞手性依賴的細胞攝取、胞内代謝及抗腫瘤效應的評價
圖7 手性氨基酸功能化黑磷細胞對皮下荷瘤小鼠的手性依賴性抗腫瘤效應的評價
